Semnificația NAD+ în senescența intestinală cauzată de mutațiile crescute ale ADN-mt
1. Introducere
Senescența la mamifere este în general concomitentă cu dereglarea homeostaziei intestinale și acumularea de mutații ale ADN-ului mitocondrial (mtADN).High-burden mtMutațiile ADN-ului duc laNAD+ dePletion șiactivează factorul de transcripție UPRmt dependent de ATF5, care la rândul său promovează și agravează fenotipul senescenței intestinale. De sUpplementarea cuNAD+PrecursorNMN, AstaintestinalFenotip de senescență pot fi salvați într-o anumită măsură, așa cum reiese din recuperarea diferențierii organoizilor intestinali și creșterea numărului de celule stem intestinale.
2. NAD+Epuizarea în timpul intestinuluisenescența cauzată de Mutații mtADN
ExistăAfectarea NADH/NAD+redox în intestinele Mut/Mut***, așa cum se manifestă prin calea de asamblare a complexului NADH dehidrogenază îmbogățită.PrinTransfectarea celulelor din cripta intestinală cuSoNar (un NADH/NAD+Senzor), un NADH/NAD mai ridicat+Raporteste observatîn Șoareci Mut/Mut***, sugerândthe potențial redox perturbat. La fel, urmând transfection al celule de criptă intestinală cu FiNad (un NAD+senzor), mai puțin NAD+Conținuteste descoperitîn celulele Mut/Mut***. Toate aceste constatări reflectă NAD+Epuizarea intestinalăSenescența declanșată de mutațiile ADNmtd.
Notă:Mutațiile mtADN-ului sunt clasificate în patru tipuri:neglijabil (WT/WT), minim (WT/WT*), moderat (WT/Mut**) și ridicat (Mut/Mut***).
Notă:Mutațiile mtADN-ului sunt clasificate în patru tipuri:neglijabil (WT/WT), minim (WT/WT*), moderat (WT/Mut**) și ridicat (Mut/Mut***).
3. Legătura dintre conținutul de mutații al ADN-md și intestinul fiziologicSenescență
Intestinul subțire al testului de șoarece îmbătrânit este caracterizat prin scăderea numărului de cripte intestinale, creșterea lungimii vilozităților, o expresie mai ridicată a CDKN1A/p21 (un marcaj de senescență bine cunoscut) și o lungime mai scurtă a telomerilor,adicăînsoțite de acumularea de mutații mtADN, în principal mutații punctuale de frecvență joasă (sub 0,05).
4. Proteina LONP1 ca marker candidat pentru senescența intestinală cauzată deAccumulatMutații mtADN-ului (ed)
Răspunsul proteic nepliat mitocondrial (UPRMt) este activat de o varietate de stresuri mitocondriale, inclusiv dezechilibre proteice între mitocondri și nucleu, precum și transportul proteinelor mitocondriale afectat. Trăsăturile definitorii ale UPRMt sunt nivelurile crescute de expresie a proteinelor LONP1, HSP60 și ClpP. Este demn de remarcat că doar proteina LONP1 este accentuată în mod specific în UPR senescentăMt activarea declanșată deacumulatmtMutații ADN, care pot fi un biomarker candidat pentru senescența intestinală.
5. RolulNAD+ în Intestinal senescenCE indusă deÎnălțat Mutații mtADN.
NAD+SatisfacțieIn vivoameliorează senescentul intestinal subțiret fenotipuri cauzate de povara mutațiilor ADN-mt, și Salvares theFormarea scăzută a coloniilor eficiență în organoizii intestinali Mut/Mut***. NAD+UPR dependent de -dependențăMt declanșată de mutațiile ADNmt reglează senescența intestinală. Aceste date indică, de asemenea, că NAD+Epuizarea funcționează ca un mediator-cheie alintestinalsenescența indusă de mutații acumulate de ADN-mt.
6. Rolul NAD+în tEl semnalizează căile care reglează intestinulSenescența cauzată de creștereaMutație mtADNs
NAD+repleția salvează reglarea descendentă a Foxl1 și a creșterii Notch1 la șoarecii Mut/Mut***, sugerând că povara mutației ADN-mt poate regla funcția sau numărul celulelor de nișă prin NAD+Epuizare.În plus,NAD+epuizarea cauzată de creșterea poverii mutațiilor ADN-mt induce declinul celulelor intestinale pozitive pentru LGR5 prin afectarea căii Wnt/β-catenină.
7. Concluzie
NAD+ Saturația este semnificativă pentru reglarea lui IntestinalhOmeostaza, jucând un rol critic în salvareaintestinalFenotip de senescență cauzată de acumulareaMutații mtADN.
Referință
Yang, Liang și colab. "Activarea UPRmt dependentă de NAD+ stă la baza îmbătrânirii intestinale cauzată de mutațiile ADN-ului mitocondrial." Nature communications, vol. 15,1, 546. 16 ian. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Despre BONTAC
BONTACeste o întreprindere high-tech înființată în iulie 2012. BONTAC integrează cercetarea și dezvoltarea, producția și vânzările, cu tehnologia de cataliză enzimatică ca nucleu, iar coenzimele și produsele naturale ca produse principale. BONTAC deține peste 160 de brevete interne și externe, conducând industria produselor coenzimatice și naturale. BONTACare o experiență bogată în cercetare și dezvoltare și tehnologie avansată în biosintezaNADșiNMN. HCalitatea și aprovizionarea stabilă cu produse pot fi asigurate Aici.
