01 Ian
Semnificația NAD+ în senescența intestinală cauzată de mutații crescute ale ADNmt
1.Introducere
Senescența la mamifere este în general concomitentă cu dereglarea homeostaziei intestinale și acumularea de mutații ale ADN-ului mitocondrial (ADNmt). Mutațiile ADNmt cu sarcină mare duc laNAD+epuizează și activează factorul de transcripție UPRmt dependent de ATF5, care la rândul său promovează și exacerbează fenotipul senescenței intestinale. Prin suplimentarea cuNAD+precursorNMN, acest fenotip de senescență intestinală poate fi salvat într-o oarecare măsură, după cum reiese din recuperarea diferențierii organoide intestinale și creșterea numărului de celule stem intestinale.
2. NAD+epuizare în timpul intestinuluisenescență cauzată deMutații ADNmt
Există afectarea NADH/NAD+redox în intestinele Mut/Mut***, așa cum se manifestă prin calea de asamblare a complexului NADH dehidrogenază îmbogățită. Prin transfecția celulelor criptei intestinale cu SoNar (un NADH/NAD+), un NADH/NAD mai mare+este observat la șoarecii Mut/Mut***, sugerând potențialul redox perturbat. De asemenea, în urma transfecției celulelor criptei intestinale cu FiNad (un NAD+senzor), mai puțin NAD+conținutul este descoperit în celulele Mut/Mut***. Toate aceste constatări oglindesc NAD+epuizarea senescenței intestinale declanșată de mutații ale ADNmt.
Notă: mutațiile ADNmt sunt clasificate în patru tipuri: neglijabile (WT/WT), scăzute (WT/WT*), moderate (WT/Mut**) și ridicate (Mut/Mut***).
Notă: mutațiile ADNmt sunt clasificate în patru tipuri: neglijabile (WT/WT), scăzute (WT/WT*), moderate (WT/Mut**) și ridicate (Mut/Mut***).
3. Legătura dintre conținutul mutației ADNmt și intestinul fiziologicsenescență
Intestinul subțire al intestinului de șoarece îmbătrânit se caracterizează prin scăderea numărului de cripte intestinale, lungimea vilozităților crescute, expresia mai mare a CDKN1A/p21 (un marker de senescență binecunoscut) și lungimea mai scurtă a telomerilor, care este însoțită de acumularea de mutații ADNmt, în principal mutații punctuale de joasă frecvență (mai puțin de 0,05).
4. Proteina LONP1 ca marker candidat pentru senescența intestinală cauzată deacumulated mutații ADNmt
Răspunsul proteinei mitocondriale desfășurate (UPRMt) este activată de o varietate de stresuri mitocondriale, inclusiv dezechilibre proteice între mitocondrii și nucleu, precum și transportul afectat al proteinelor mitocondriale. Semnele distinctive ale UPRMtsunt niveluri crescute de expresie a proteinelor LONP1, HSP60 și ClpP. De remarcat faptul că numai proteina LONP1 este reglată în mod specific în UPR senescentăMtactivare declanșată de mutații ADNmt acumulate, care poate fi un biomarker candidat pentru senescența intestinală.
5. RolulNAD+ înintestinal senescenceindusă deCrescuteMutații ADNmt.
NAD+Splearein vivoatenuează fenotipurile senescente ale intestinului subțire cauzate de povara mutațiilor ADNmt și salvează eficiența scăzută a formării coloniilor în organoizii intestinali Mut/Mut***. NAD+-dependentă de UPRMtdeclanșat de mutațiile ADNmt reglează senescența intestinală. Aceste date indică, de asemenea, că NAD+epuizarea funcționează ca un mediator cheie al senescenței intestinale induse de mutațiile ADNmt acumulate.
6. Rolul NAD+în tEl semnalizează căile de reglare intestinalăsenescență cauzată de creștereaMutație ADNmts
NAD+repleția salvează downregulation Foxl1 și Notch1 upregulation la șoarecii Mut/Mut***, sugerând că povara mutației ADNmt poate regla funcția sau numărul de celule de nișă prin NAD+Epuizarea. În plus, NAD+epuizarea cauzată de creșterea sarcinii de mutație a ADNmt induce declinul celulelor intestinale LGR5-pozitive prin afectarea căii Wnt/β-catenină.
7. Concluzie
NAD+repleția este semnificativă pentru reglarea homeostaziei intestinale, jucând un rol critic în salvarea fenotipului de senescență intestinală cauzat de mutațiile ADNmt acumulate.
Referință
Yang, Liang et al. "Activarea UPRmt dependentă de NAD+ stă la baza îmbătrânirii intestinale cauzată de mutațiile ADN-ului mitocondrial." Comunicații despre natură, vol. 15,1, 546. 16 ian. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Despre BONTAC
BONTACeste o întreprindere de înaltă tehnologie înființată în iulie 2012. BONTAC integrează cercetarea și dezvoltarea, producția și vânzările, cu tehnologia de cataliză enzimatică ca nucleu și produse coenzimatice și naturale ca produse principale. BONTAC deține peste 160 de brevete interne și străine, lider în industria coenzimelor și a produselor naturale. BONTAC are o bogată experiență în cercetare și dezvoltare și tehnologie avansată în biosintezaNADșiNMN. Aici se poate asigura o aprovizionare stabilă și de înaltă calitate a produselor.