01 Ian
Semnificația NAD+ în senescența intestinală cauzată de mutații crescute ale ADNmt
1.Introducere
Senescența la mamifere este în general concomitentă cu dereglarea homeostaziei intestinale și acumularea de mutații ale ADN-ului mitocondrial (ADNmt). Mutațiile ADNmt cu încărcătură mare duc la NAD+și activează factorul de transcripție UPRmt dependent de ATF5, care la rândul său promovează și exacerbează fenotipul senescenței intestinale. Prin completarea cu NAD+ precursor NMN, acest fenotip de senescență intestinală poate fi salvat într-o oarecare măsură, după cum reiese din recuperarea diferențierii organoizilor intestinali și de creșterea numărului de celule stem intestinale.
2. NAD+ epuizare în timpul intestinului senescența cauzată deMutații ADNmt
Există afectarea NADH/NAD+ redox în intestinele Mut/Mut***, așa cum se manifestă prin calea de asamblare a complexului NADH dehidrogenază îmbogățit. Prin transfecția celulelor criptei intestinale cu SoNar (un NADH/NAD+ senzor), un NADH/NAD mai mare+ raportul este observat la șoarecii Mut/Mut***, sugerând potențialul redox perturbat. De asemenea, după transfecția celulelor criptei intestinale cu FiNad (un NAD+ senzor), mai puțin NAD+ conținutul este descoperit în celulele Mut/Mut***. Toate aceste descoperiri oglindesc NAD+ epuizare în senescența intestinală declanșată de mutații ale ADNmt.
Notă: mutațiile ADNmt sunt clasificate în patru tipuri: neglijabile (WT/WT), scăzute (WT/WT*), moderate (WT/Mut**) și ridicate (Mut/Mut***).
Notă: mutațiile ADNmt sunt clasificate în patru tipuri: neglijabile (WT/WT), scăzute (WT/WT*), moderate (WT/Mut**) și ridicate (Mut/Mut***).
3. Legătura dintre conținutul mutației ADNmt și fizioterapia intestinală senescență
Intestinul subțire al intestinului de șoarece îmbătrânit se caracterizează prin scăderea numărului de cripte intestinale, lungimea crescută a vilozităților, expresia mai mare a CDKN1A / p21 (un marker de senescență binecunoscut) și lungimea mai scurtă a telomerilor, care este însoțită de acumularea de mutații ale ADNmt, în principal mutații punctuale de joasă frecvență (mai puțin de 0,05).
4. Proteina LONP1 ca marker candidat pentru senescența intestinală cauzată de Acumulațied mutații ADNmt
Răspunsul proteic desfășurat mitocondrial (UPRMt) este activat de o varietate de stresuri mitocondriale, inclusiv dezechilibre proteice între mitocondrii și nucleu, precum și transportul afectat al proteinelor mitocondriale. Semnele distinctive ale UPRMtsunt niveluri crescute de expresie a proteinelor LONP1, HSP60 și ClpP. Este de remarcat faptul că numai proteina LONP1 este reglată în mod specific în UPR senescentMtactivarea declanșată de mutațiile ADNmt acumulate, care pot fi un biomarker candidat pentru senescența intestinală.
5. Rolul NAD+ înintestinal sEnescenceindusă de CrescuteMutații ADNmt.
NAD+ Completare in vivo ameliorează fenotipurile senescente ale intestinului subțire cauzate de povara mutației ADNmt și salvează eficiența scăzută a formării coloniilor în organoizii intestinali Mut/Mut***. NAD+-dependent de UPRMtdeclanșat de mutațiile ADNmt reglează senescența intestinală. Aceste date indică în continuare că NAD+ epuizarea funcționează ca un mediator cheie al senescenței intestinale induse de mutațiile ADNmt acumulate.
6. Rolul NAD+ în tCăile de semnalizare care reglează intestinul senescență cauzată de creșterea Mutație ADNmts
NAD+ replecția salvează reglarea negativă Foxl1 și reglarea ascendentă Notch1 la șoarecii Mut/Mut***, sugerând că povara mutației ADNmt poate regla funcția sau numărul de celule de nișă prin NAD+ Epuizarea. În plus, NAD+ epuizarea cauzată de creșterea încărcăturii mutațiilor ADNmt induce declinul celulelor intestinale LGR5-pozitive prin afectarea căii Wnt/β-catenină.
7. Concluzie
NAD+ Plinația este semnificativă pentru reglarea homeostaziei intestinale, jucând un rol critic în salvarea fenotipului de senescență intestinală cauzat de mutațiile acumulate ale ADNmt.
Referință
Yang, Liang et al. "Activarea UPRmt dependentă de NAD+ stă la baza îmbătrânirii intestinale cauzate de mutațiile ADN-ului mitocondrial." Comunicații Nature vol. 15,1 546. 16 ianuarie 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Despre BONTAC
BONTAC este o întreprindere de înaltă tehnologie înființată în iulie 2012. BONTAC integrează cercetarea și dezvoltarea, producția și vânzările, cu tehnologia de cataliză enzimatică ca nucleu și coenzima și produsele naturale ca produse principale. BONTAC are peste 160 de brevete interne și străine, lider în industria coenzimelor și a produselor naturale. BONTAC are o bogată experiență în cercetare și dezvoltare și tehnologie avansată în biosinteza NAD și NMN. Aici se poate asigura o aprovizionare stabilă și de înaltă calitate.